听说免疫治疗效果好，为什么不能成为首选？

　　并非所有患者获益的免疫治疗

 

　　在健康人体内，免疫系统具有监视、防御、调控等作用，清除恶性肿瘤细胞。而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别，在体内存活和繁殖，这种现象被称为免疫逃逸[1]。免疫治疗的原理就是破坏肿瘤细胞的“伪装”，让免疫系统重新发现肿瘤细胞的存在，增强抗肿瘤免疫反应或使缺陷的免疫反应正常化，依靠自身免疫系统对抗甚至战胜肿瘤[2]。

 

　　从理论上来说这种方法很不错，但在临床上却往往并不能达到如此理想化的结果。以目前应用最广泛的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为例，国产PD-1单抗如特瑞普利单抗二线治疗恶性黑色素瘤，客观缓解率仅为17.3%；而进口的帕博丽珠单抗一线治疗肺癌，客观缓解率也仅达到27%。不同癌种治疗反应不同，但是大部分癌种在PD-1/PD-L1单药治疗的客观缓解率基本在10%-30%之间。

 

　　免疫治疗不良反应

 

　　抛开客观缓解率的问题不谈，尽管检查点抑制有重要的临床益处，但也可能引起非特异性免疫激活，从而导致免疫相关的不良事件(immune-relatedadverseevent,irAE)，包括皮肤、胃肠、肝脏、内分泌事件和其他不常见的炎性事件[3]，例如皮疹、腹泻、结肠炎、垂体炎等。并且在部分罕见病例中，免疫检查点抑制剂可能导致爆发性甚至致命的毒性反应[4]。

 

　　同时，免疫治疗与常规化疗手段相比，有一个极为重要的区别。随着治疗持续，当免疫不良反应出现，即使作出暂停用药的决定，不良反应仍可能继续存在[5]。

 

　　充满希望的新方向：联合治疗

 

　　虽然PD-1/PD-L1抑制剂的单一疗法并不能让多数患者获益，但过往病例中创造的生存奇迹确实令人惊叹。而在近几年各项研究中发现，手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段可与免疫治疗产生协同作用，联合疗法成为目前探索的热点。

 

　　免疫检查点抑制剂联合化疗：FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性转移性或不可切除局部晚期三阴性乳腺癌的一线治疗；

 

　　免疫检查点抑制剂联合放疗：FDA批准durvalumab用于局部晚期NSCLC患者同步放化疗后的维持治疗；

 

　　免疫检查点抑制剂联合靶向治疗：FDA批准阿特朱单抗（atezolizumab）与贝伐单抗（bevacizumab）联用，一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者；

 

　　术后辅助治疗：Ⅳ期单个转移病灶或多个转移病灶可完全切除的恶性黑色素瘤术后Keytruda用药一年。

 

　　在最近结束的ESMO2020大会上，免疫治疗的联用也在不少研究中获得可喜的成绩。度伐利尤单抗+新辅助化疗治疗IIIA期（N2）NSCLC，在55例切除患者中，1年无事件生存(EFS)为73.3%(90%CI:60.1-82.7)，高于历史数据48%；帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合单纯化疗在食管癌一线治疗中，客观缓解率有所提高，且亚洲人群优于总体人群。

 

　　免疫治疗作为肿瘤领域的新兴治疗手段，曾创造过神话，仍存在不足，但在更为深入的研究和更为广泛的应用后，在未来也会造福更多的肿瘤患者。