地塞米松大分子前药温敏水凝胶用于治疗风湿关节痛

近期，美国内布拉斯加大学医学中心的王东教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2021年第339期上以题为“Thermoresponsive polymeric dexamethasone prodrug for arthritis pain”发表研究论文。该团队在过去近二十年间专注于研究对糖皮质激素（Glucocorticoid， GC）前药的研发，利用靶向性大分子基纳米前药载体递送地塞米松（Dex，常用强效GC），用于治疗类风湿疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮性肾炎等。

 

基于以上工作，该团队在本文中首次提出大分子基地塞米松前药，无需另加辅料直接制成温敏水凝胶的概念。通过调整大分子前药的分子量和药物含量，可以使其在体温下迅速形成凝胶。该剂型提高了药物在注射位置滞留时间，并协助未被利用的药物迅速经肾排出体外。该设计不仅提高了药物在病患局部浓度，也减少了其在体内其他脏器的分布，从而减少了周身副作用。

 

关节内注射GC 常用于骨关节炎和类风湿性关节炎的临床治疗。但其应用受限于其相对较短的半衰期，和一系列严重的副作用。为了提供持续的疗效并提高 GC 的安全性，王东教授团队此前开发了一种基于N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）共聚物的Dex前药 （P-Dex）。

 

团队意外中发现，通过将前药中Dex含量提高一倍，P-Dex的水溶液表现出热响应特性。在4°C下该水溶液为稳定，澄清的低粘度液体。在30°C或更高温度下，该水溶液可以迅速转变为稳定的水凝胶（ProGel-Dex）。关节腔注射后，P-Dex溶液形成水凝胶，可在关节中滞留 1 个月以上。

随着该水凝胶逐渐溶解，释放的水溶性聚合物前药（P-Dex）被吞噬性滑膜细胞迅速吞噬内化，并在细胞溶酶体内酸解，以释放游离的地塞米松。通过持续不断的前药释放，该剂型可以在病患关节长期提供游离的地塞米松，从而持续改善炎症性关节炎和骨关节炎啮齿动物模型的关节炎症和相关关节疼痛。

 

由于ProGel-Dex 的分子量 （6。8 kDa） 很低，该设计特点可确保在其离开关节后，能由肾脏快速清除体外，从而限制Dex周身分布和潜在脱靶毒副作用的风险。该研究表明 ProGel-Dex作为一种长效安全的局部阿片类药物替代镇痛剂、可用于治疗各类关节炎炎症和疼痛。此次观察到的水溶性大分子前药自身的热响应特性已在多个聚合物/药物体系中得到证明。从而使得ProGel 成为一种平台技术，广泛用于局部药物递送以治疗多种疾病。

 

在该研究中，研究人员在对ProGel-Dex的体外表征中，确定了该温敏凝胶的特性以及水凝胶的相变温度。在四种不同温度下（4、10、20 和 30°C）的流动剪切速率扫描研究中，对其粘度的分析显示出典型的剪切稀化行为（非牛顿）。在较低温度（4 和 10°C）下，ProGel-Dex表现为自由流动的液体，粘度很低，适合用于关节腔注射。当温度升高到 20°C（接近Tgel）时，体系的粘度显着增加，在近膝关节内关节温度时（30°C），在低剪切速率范围内，粘度增加了多个数量级，证实了水凝胶的形成。