“厄贝沙坦氢氯噻嗪片”仿制药及一致性评价

　　【原研企业】法国赛诺菲制药

 

　　【注册分类】化药4类

 

　　【规格】每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg

 

　　【适应症】

 

　　用于治疗原发性高血压。

 

　　该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。

 

　　【项目简介】

 

　　1.化学名称

 

　　本品主要成份为厄贝沙坦、氢氯噻嗪。

 

　　2.药理毒理

 

　　本品是一种血管紧张素-II拮抗剂即厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药。该复方的降血压作用具有协同作用，比其中任何单一药物的降压作用都更有效。

 

　　厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的选择性血管紧张素-II受体(ATl亚型)拮抗剂。不管血管紧张素-II的来源或合成途径如何，它能阻断所有由AT1受体介导的血管紧张素-II的作用。其对血管紧张素-II受体(ATl)选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素-II水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时，血清钾不会受到明显影响(见【注意事项】和【药物相互作用】)。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶(ACE或激酶II)，在该酶的作用下能生成血管紧张素-II，也能将缓激肽降解为无活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的降压机制还没有完全明确。它能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄(大致等量)。氢氯噻嗪减少血液容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和降低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药后2小时开始，峰效应出现在大约4小时，并能持续大约6～12小时。

 

　　氢氯噻嗪和厄贝沙坦复方在其推荐治疗剂量范围内能产生与剂量相关的协同降血压作用。对那些单独使用厄贝沙坦300mg不能有效控制血压的患者加用氢氯噻嗪12.5mg每日一次，能使经安慰剂校正后的舒张压谷值(服药24小时后)再降低6.1mmHg。厄贝沙坦300mg和氢氯噻嗪12.5mg的联合能使扣除安慰剂效应后总的收缩压/舒张压再降低达13.6/11.5mmHg。

 

　　轻中度原发性高血压患者每日一次服用厄贝沙坦150mg和氢氯噻嗪12.5mg能使经安慰剂校正的收缩压/舒张压谷值(服药24小时后)平均降低12.9/6.9mmHg。峰效应出现在3～6小时。使用动态血压监测进行评价，每日一次服用厄贝沙坦150mg和氢氯噻嗪12.5mg复方能产生持续24小时的降血压作用，24小时中经安慰剂校正后平均收缩压/舒张压降低15.8/10.0mmHg。通过动态血压监测测定，该复方(150mg/12.5mg)降压谷/峰值有效率为100％。在诊所就诊时用袖带式血压计测定150mg/12.5mg和300mg/12.5mg复方的降压谷/峰值有效率分别为68％和76％。每日服用一次，不产生过度的峰降压效应，但降血压作用安全有效持续24小时。

 

　　对那些单独使用氢氯噻嗪25mg不能有效控制血压的患者，加用厄贝沙坦能使扣除安慰剂效应后的收缩压/舒张压再平均降低11.1/7.2mmHg。

 

　　厄贝沙坦和氢氯噻嗪合用的降压效应在首剂量后就出现，1～2周内显著，最大效应在6～8周。在长期的随访研究中，厄贝沙坦/氢氯噻嗪降压效应持续一年以上。尽管没有对复方进行特异地研究，但在厄贝沙坦或氢氯噻嗪治疗中均未观察到反跳性血压升高。

 

　　有关厄贝沙坦和氢氯噻嗪复方对心血管发病率和死亡率的影响尚无研究。流行病学研究表明：氢氯噻嗪长期治疗减少心血管发病和死亡风险。

 

　　不同年龄和性别的患者对本复方的反应没有差异。当厄贝沙坦和小剂量氢氯噻嗪(如每日12.5mg)合用时，其在黑人和非黑人中的抗高血压作用接近。。

 

　　3.药代动力学

 

　　合并使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。

 

　　厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为60～80％和50～80％。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为1.5～2小时和1～2.5小时。

 

　　厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为96％，几乎不和血细胞结合，其分布容积为53～93升。氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为68％，表现分布容积为0.83～1.141/kg。

 

　　厄贝沙坦的药代动力学在10～600mg范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总清除率和肾清除率分别为157～176ml/min和3.0～3.5ml/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为11～15小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积蓄有限(<20%)。在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度稍高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)值在老年人(≥65岁)比年轻人(18～40岁)稍高。然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整剂量。

 

　　氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为5～15小时。

 

　　口服或静脉给予14C厄贝沙坦后，血液循环内80～85％的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦(大约为6％)。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9氧化代谢，CYP3A4几乎没有作用。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予14C厄贝沙坦后，大约20％的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足2%的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。至少口服剂量的61%在24小时内以原型排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌入乳汁。

 

　　肾功能损害：肾功能损害的患者或那些进行血液透析的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。厄贝沙坦不能经血液透析清除。肌酐清除率<20ml/min的患者，氢氯噻嗪的消除半衰期据报道可增加到21小时。

 

　　肝功能损害：对轻度至中度肝硬化的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。对严重肝功能损害的患者没有进行药代动力学的研究。

 

　　4.用法用量

 

　　口服。本品一日1次，一次2片(厄贝沙坦/氢氯噻嗪：150mg/12.5mg)，空腹或进餐时使用。用于单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪治疗不能有效控制血压的患者。

 

　　推荐患者对单一成份(即厄贝沙坦或氢氯噻嗪)进行调整。

 

　　不推荐使用每日一次剂量大于厄贝沙坦300mg/氢氯噻嗪25mg。必要时，本品可以合用其它降血压药物(见【药物相互作用】)。

 

　　5.生产企业

 

　　法国赛诺菲制药、常山生化、浙江华圣爱诺、南京正大天晴、浙江华海。

 

　　6.专利情况

 

　　未有相关专利。

 

　　7.国内外研发概况

 

　　厄贝沙坦为与氯沙坦化学结构类似的联苯四唑杂环类AT1拮抗剂，原研厂为法国赛诺菲，氢氯噻嗪为常用的利尿降压药，两者合用有增效作用。厄贝沙坦氢氯噻嗪片是由厄贝沙坦和氢氯噻嗪组成的复方降压药物，为法国赛诺菲研制，于1997年9月经美国FDA批准上市，并于2003年6月获准进口我国。

 

　　8.制剂工艺

 

　　本公司掌握先进的厄贝沙坦氢氯噻嗪片制剂处方工艺和制备方法，各项药学参数与原研企业一致。

 

　　制剂处方：厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等。

 

　　制剂工艺：湿法制粒、干燥、混合、压片、包衣。

 

　　【技术转让】

 

　　本公司掌握先进的厄贝沙坦氢氯噻嗪片制剂处方工艺和质量控制方法，在制剂水平和质量控制研究方面可与原研市售制剂比对，进行一致性评价。同时可提供厄贝沙坦氢氯噻嗪片的仿制和申报技术服务。